Un antibiotique vivant : la bactérie Bdellovibrio attaque et détruit les agents pathogènes humains

Hannah a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2022. Elle a obtenu son doctorat en neurosciences de l'Université de Washington en 2017 et a terminé la bourse Dalla Lana en journalisme mondial en 2020.

En 1941, un des patients de Charles Fletcher mourait de septicémie. "Il avait plusieurs abcès au visage et sur les orbites (pour lesquels un œil avait été enlevé) … Il souffrait beaucoup et était désespérément et pathétiquement malade", a écrit Fletcher, médecin à la Radcliffe Infirmary d'Oxford (1).

Dans n'importe quel autre hôpital, les médecins auraient été incapables de faire quoi que ce soit pour le patient, sauf essayer de le garder à l'aise. Fletcher, cependant, savait que Howard Florey, pharmacologue à l'Université d'Oxford, était impatient de tester l'efficacité d'un nouveau médicament sur lequel il travaillait. Le 12 février, le patient de Fletcher est devenu la première personne à être traitée à la pénicilline.

Après quelques jours, le patient allait "beaucoup mieux", selon Fletcher. Malheureusement, les chercheurs n'ont pas pu fabriquer le médicament assez rapidement et le patient est décédé après l'épuisement des stocks. Malgré cette première tentative chancelante, Fletcher a été témoin de la vie de nombreux patients sauvée par ce médicament apparemment miraculeux.

Hélas, il ne fallut pas longtemps avant que les bactéries commencent à riposter. En 1942, les chercheurs avaient déjà identifié des souches de Staphylococcus aureus résistant à la pénicilline chez des patients hospitalisés (2). Aujourd'hui, on estime que les bactéries résistantes aux antibiotiques sont responsables de plus d'un million de décès par an dans le monde (3).

Alors que les chercheurs se démènent pour faire face à la crise croissante de la résistance aux antimicrobiens, ils peuvent trouver de l'aide auprès d'une source improbable : d'autres bactéries. Certaines espèces de bactéries qui traquent et dévorent d'autres bactéries, y compris des agents pathogènes humains, pourraient servir d'antibiotiques vivants. En attaquant les agents pathogènes de manière à échapper au développement de la résistance, ces bactéries prédatrices pourraient donner de l'espoir dans les cas où les antibiotiques traditionnels ont échoué.

L'espèce Bdellovibrio bacteriovorus a été découverte par hasard en 1962 par des scientifiques qui recherchaient des bactériophages dans des échantillons de sol (4). À première vue, Bdellovibrio, comme les appellent les chercheurs, n'a pas l'air particulièrement remarquable. Dans les images capturées avec une micrographie électronique à transmission, la bactérie ressemble un peu à une saucisse avec une queue longue et fine.

Pourtant cette bactérie a une capacité que la plupart des autres bactéries ne possèdent pas : c'est une redoutable chasseuse d'autres bactéries. Les Bdellovibrio sont minuscules - seulement environ un demi-micron de long - et sont éclipsés par leurs proies beaucoup plus grosses (5). Une fois qu'une bactérie Bdellovibrio rencontre une autre bactérie, elle se fixe à la surface de sa proie. Par un processus encore mal compris, il évalue la proie potentielle et détermine si elle ferait un bon repas.

"Une fois qu'ils se sont engagés, leur premier travail consiste à percer un trou dans la membrane externe", a déclaré Andrew Lovering, biologiste structurel à l'Université de Birmingham. "Ensuite, ils se tirent à travers le trou. Ensuite, bien sûr, ils ne veulent pas partager toute la nourriture, alors ils scellent le trou derrière eux." Au cours des prochaines heures, la bactérie prédatrice dévore sa proie de l'intérieur, se multiplie et finit par éclater, laissant derrière elle l'enveloppe sans vie de l'autre bactérie.

Le comportement inhabituel et les mystérieux mécanismes biologiques de Bdellovibrio ont captivé l'imagination d'un groupe restreint de scientifiques. "Les bactéries prédatrices sont belles en termes d'évolution", a déclaré Lovering. Des chercheurs tels que Lovering et Elizabeth Sockett, microbiologiste à l'Université de Nottingham, en sont venus à apprécier cette bizarrerie de la nature pour son potentiel antibactérien.

Sockett, l'un des pionniers du domaine, est tombé sur Bdellovibrio tout en répondant à des questions fondamentales en microbiologie. "J'étais très intéressée par le fait que ces bactéries pouvaient en fait entrer en collision avec d'autres bactéries, car généralement les bactéries s'évitent très bien", a-t-elle déclaré.

Alors que les inquiétudes concernant les agents pathogènes résistants aux antimicrobiens augmentaient au début des années 2000, Sockett a commencé à se demander si Bdellovibrio pouvait fournir une solution potentielle en tant que moyen entièrement nouveau de tuer les agents pathogènes qui développaient rapidement une résistance aux antibiotiques disponibles. Bdellovibrio se nourrit de bactéries Gram négatives, un groupe qui comprend de nombreux agents pathogènes humains mortels. En laboratoire, au moins, les agents pathogènes résistants à diverses classes d'antibiotiques, notamment les colistines, les carbapénèmes et les aminoglycosides, sont facilement tués par Bdellovibrio (6–8).

Vous pourriez mettre tous les gènes de résistance connus dans une seule bactérie, et le Bdellovibrio le mangerait de toute façon. - Andrew Lovering, Université de Birmingham

"Ils ne se soucient pas de la résistance aux antibiotiques de la cellule qu'ils attaquent", a déclaré Lovering. "Ainsi, vous pourriez mettre tous les gènes de résistance connus dans une bactérie, et le Bdellovibrio le mangerait de toute façon. Ils ne fonctionnent pas de la même manière qu'un médicament fonctionne."

En effet, les Bdellovibrio sont équipés de nombreuses façons de reconnaître et de se lier à d'autres cellules bactériennes en utilisant divers types d'adhésines, ou protéines de surface cellulaire. "Bdellovibrio ne vient pas seulement avec un grappin", a déclaré Sockett. "Ils ont un grappin, et Blu Tack [mastic adhésif], et un marteau et des clous… Si vous éliminez un seul adhésif, vous n'obtiendrez pas un Bdellovibrio qui ne pourrait pas s'attacher à une proie. Et en fait, vous pourriez assommez-en plusieurs et n'obtenez pas un grand effet." C'est un défi important pour d'autres bactéries de développer des mutations pour se protéger contre un éventail aussi diversifié d'armes, ce qui signifie qu'il est beaucoup plus difficile pour les bactéries de développer une résistance à Bdellovibrio qu'aux antibiotiques traditionnels (9).

Au milieu des années 2000, les scientifiques avaient démontré de manière concluante la capacité de Bdellovibrios à tuer les agents pathogènes à Gram négatif, y compris Escherichia coli et les espèces de Salmonella in vitro (10,11). Cependant, la question de savoir si les bactéries prédatrices pouvaient être une thérapeutique utile restait ouverte.

Il n'y avait qu'une seule façon de trouver la réponse : prendre les expériences in vivo. Pour le premier essai de Bdellovibrio en tant que thérapeutique chez les animaux à sang chaud, le groupe de recherche de Sockett s'est associé à Robert Atterbury, un autre microbiologiste de l'Université de Nottingham spécialisé dans les maladies zoonotiques. Les résultats étaient prometteurs. Les bactéries prédatrices ont considérablement réduit la quantité de bactéries Salmonella chez les poussins qui avaient été précédemment colonisés. Une souche de Bdellovibrio qui avait été génétiquement modifiée pour supprimer sa capacité à s'attaquer à d'autres bactéries n'a pas réduit efficacement la colonisation par Salmonella, soutenant l'idée que son activité est due à la prédation plutôt qu'à un autre mécanisme. Enfin, bien que les microbiomes intestinaux des oiseaux aient été altérés par le traitement, il n'y a eu aucun impact évident sur leur croissance et leur santé globale (12).

Après ces premiers résultats encourageants, Sockett a voulu en savoir plus sur ce que faisait exactement Bdellovibrio à l'intérieur de l'hôte et comment ils interagissaient avec le système immunitaire de l'hôte, ce qui pourrait avoir des implications majeures pour la sécurité et l'efficacité des thérapies bactériennes prédatrices. Cependant, il est difficile de visualiser les interactions cellule-cellule à l'intérieur de l'intestin d'un poulet. "Alors, nous avons rencontré Serge Mostowy - maintenant à la London School of Hygiene and Tropical Medicine - qui avait été le pionnier de l'expérimentation d'agents pathogènes sur les larves de poisson zèbre, et nous sommes passés du poulet plus opaque au poisson zèbre transparent", a déclaré Sockett.

À l'avenir, il serait utile d'avoir des prédateurs sur mesure qui ont une plage de mise à mort définie qui viendrait de notre compréhension de la façon dont ils collent à la proie. - Andrew Lovering, Université de Birmingham

Sockett et Alex Willis, membre du groupe de recherche de Mostowy, ont injecté des bactéries pathogènes Shigella flexneri étiquetées avec une protéine fluorescente verte dans le cerveau postérieur des larves de poisson zèbre ; dans certains de ces poissons, ils ont également injecté du Bdellovibrio marqué en rouge. Lorsqu'ils ont examiné les larves infectées par Shigella au microscope, ils ont observé que l'agent pathogène fluorescent vert se propageait jusqu'à ce qu'il finisse par tuer environ 70 % des poissons. Dans l'autre groupe traité avec le Bdellovibrio rouge, les bactéries prédatrices ont attaqué et éliminé les Shigella, et environ 60 % des poissons ont survécu. L'équipe a été témoin du spectacle microscopique dramatique des petits prédateurs rouges trouvant et envahissant les plus grands agents pathogènes verts se produisant à l'intérieur du poisson zèbre lui-même.

Surtout, les chercheurs ont observé que Bdellovibrio et le système immunitaire semblaient travailler en coopération plutôt que l'un contre l'autre. Lorsque les poissons zèbres immunodéprimés recevaient l'agent pathogène et le prédateur, ils n'avaient qu'environ la moitié de chances de survivre que les poissons capables de combattre l'agent pathogène à la fois avec leur système immunitaire et les bactéries prédatrices (7). L'harmonie relative entre Bdellovibrio et le système immunitaire de l'hôte est prometteuse : les Bdellovibrio ne sont pas tués si rapidement qu'ils sont incapables de combattre l'agent pathogène, et ils ne semblent pas déclencher une réponse immunitaire extrême qui finit par nuire à l'animal hôte.

Indépendamment de son travail sur le poisson zèbre avec Mostowy, Willis et d'autres, Sockett a collaboré avec Lovering pour répondre à des questions importantes sur la façon dont les bactéries prédatrices adhèrent et attaquent les proies, ainsi que sur la façon dont elles lysent si efficacement leurs proies sans endommager leurs propres composants cellulaires. Ils étudient également les protéines que Bdellovibrio utilise pour se fixer aux proies, ce qui pourrait un jour conduire à des prédateurs sur mesure avec des penchants pour des types de proies spécifiques, a déclaré Lovering. "À l'avenir, il serait utile d'avoir des prédateurs sur mesure qui ont une portée de mise à mort définie qui proviendrait de notre compréhension de la façon dont ils collent à la proie", a-t-il déclaré.

Alors que les larves de poisson zèbre transparentes sont excellentes pour visualiser les interactions cellule-cellule, il est crucial pour les scientifiques de comprendre comment Bdellovibrio se comporte chez les mammifères avant de pouvoir les tester chez l'homme. Daniel Kadouri, microbiologiste à l'Université Rutgers, est à la hauteur.

En 2015, Kadouri a publié l'une des premières explorations approfondies de la sécurité de Bdellovibrio chez les mammifères vivants. Lorsque l'équipe de recherche de Kadouri a administré la bactérie prédatrice à des souris par voie intraveineuse ou par les voies respiratoires, la bactérie a provoqué une réponse inflammatoire transitoire, mais elle n'a pas semblé avoir d'effets négatifs sur la santé globale ou la survie des souris (13). Ensuite, Kadouri a étudié les effets du traitement Bdellovibrio sur les infections à Klebsiella pneumoniae. Chez l'homme, cette espèce est une cause majeure d'infections mortelles associées aux soins de santé. Dans les expériences de Kadouri sur des rats, Bdellovibrio a considérablement réduit la quantité de cet agent pathogène dans les poumons (14).

Les bactéries Bdellovibrio étaient cependant moins efficaces contre les infections dans le sang. Lorsque les scientifiques ont injecté Klebsiella dans le sang, les bactéries prédatrices n'ont pas réduit les niveaux de l'agent pathogène dans le sang ni empêché sa propagation à d'autres organes, tels que le foie ou la rate (15).

"Il y a beaucoup d'autres cellules qui flottent dans le sang, et celles-ci peuvent en fait agir comme des leurres. Bdellovibrio, pour la plupart, frappe simplement les choses, et s'ils peuvent s'en attaquer, ils le feront", a déclaré Kadouri. Avoir beaucoup de cellules autour desquelles ils ne peuvent pas s'attaquer, comme les cellules sanguines humaines, peut rendre plus difficile pour eux d'atteindre les espèces dont ils peuvent s'attaquer.

Kadouri a déclaré qu'il pourrait également y avoir des facteurs dans le sang qui inhibent la prédation, bien que l'on ne sache pas encore exactement ce qu'ils pourraient être. À l'appui de cette hypothèse, une expérience publiée par Sockett la même année a montré que le sérum humain ralentissait considérablement la vitesse à laquelle Bdellovibrio pouvait traquer et tuer les agents pathogènes (16).

Pour ces raisons, Kadouri pense que les bactéries prédatrices seront les plus utiles pour les infections localisées, y compris les infections des poumons et des plaies. En partenariat avec le microbiologiste Robert Shanks de l'Université de Pittsburgh, Kadouri explore également la possibilité d'utiliser Bdellovibrio pour traiter les infections oculaires résistantes aux antibiotiques.

Les chercheurs explorent toujours quand, où et dans quelles combinaisons les bactéries prédatrices peuvent avoir le plus d'impact. Sockett pense que Bdellovibrio serait un traitement de dernier recours, "semblable à un extincteur", pour les personnes souffrant d'infections très graves plutôt qu'un traitement de première intention. Kadouri a déclaré que les bactéries prédatrices peuvent ne pas être un traitement autonome, mais peuvent mieux fonctionner en combinaison avec d'autres agents de contrôle des infections, tels que les bactériophages.

Bien que les premières études animales sur l'innocuité de Bdellovibrio aient été prometteuses, les chercheurs doivent étudier plus avant comment Bdellovibrio interagit avec le système immunitaire et le microbiome des mammifères. "Le sort et la longévité de Bdellovibrio dans le corps et la stimulation immunitaire qu'il provoque nécessitent beaucoup de compréhension avant de pouvoir l'utiliser comme thérapie", a déclaré Sockett.

De plus, étant donné que Bdellovibrio est un médicament vivant, Kadouri anticipe des défis réglementaires importants avant qu'ils ne puissent être approuvés pour un usage médical. Néanmoins, avec la poursuite des recherches, les scientifiques espèrent que cette thérapie sera un jour un autre outil dans l'arsenal pour aider l'humanité à combattre les infections mortelles résistantes aux antibiotiques.

Hannah a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2022. Elle a obtenu son doctorat en neurosciences de l'Université de Washington en 2017 et a terminé la bourse Dalla Lana en journalisme mondial en 2020.