Une grande évasion - comment le SRAS

Les agents pathogènes qui envahissent les humains sont confrontés à de nombreux mécanismes de l'hôte qui empêchent l'infection et sa propagation. Le système du complément fait partie intégrante du système immunitaire inné, la première ligne de défense de l'organisme contre les agents pathogènes.

Le système du complément étudie, marque et élimine les agents pathogènes à l'aide d'un réseau étroitement contrôlé d'environ 35 protéines liées au plasma et à la membrane activées par la voie classique, la voie alternative ou la voie de la lectine. Chacune de ces voies du complément possède des mécanismes uniques qui aident le système à éliminer un éventail d'agents pathogènes et de débris cellulaires.

De l'autre côté de la course aux armements, les agents pathogènes qui infectent les humains ont développé des stratégies pour échapper au système du complément. Le SRAS-CoV-2, l'agent causal du COVID-19, n'est pas différent.

Des études cliniques montrent que dans les cas graves de COVID-19, l'infection par le SRAS-CoV-2 déclenche une hyperactivation du système du complément. Cependant, les scientifiques ne comprennent pas encore le mécanisme par lequel le SRAS-CoV-2 échappe au système.

Les recherches de Surajit Ganguly à Jamia Hamdard en Inde visent à comprendre comment les agents pathogènes modulent les fonctions des neurones via les interactions entre les systèmes nerveux et immunitaire. Pendant la pandémie de COVID-19, le laboratoire Ganguly s'est concentré sur l'identification des mécanismes par lesquels le SRAS-CoV-2 échappe au système immunitaire.

"L'Inde est entrée dans un confinement total … à partir de la mi-mars 2020, et être exclu du laboratoire est la dernière chose qu'un neuroscientifique souhaite", a déclaré Ganguly. "Donc, l'utilisation des compétences en bioinformatique était la meilleure option qui restait à mon équipe au plus fort de la pandémie."

Dans un récent article duJournal de chimie biologique, l'équipe fournit des preuves préliminaires que le SRAS-CoV-2 contourne le système du complément activé en utilisant le mimétisme moléculaire dans lequel la protéine virale ORF8 imite une protéine du complément humain, le facteur I ou FI.

Lors d'une épidémie de coronavirus en 2003, Ganguly était aux National Institutes of Health du Maryland, a-t-il déclaré.

"Je me souviens vaguement d'avoir parlé à un virologue à cette époque, qui a déclaré que la disparition du SRAS-CoV coïncidait avec une mutation majeure sur la séquence qui a produit la protéine virale accessoire connue sous le nom d'ORF8", a-t-il déclaré.

S'appuyant sur ces informations, Ganguly a extrait la première séquence protéique publiée de l'ORF8 du SRAS-CoV-2 et a commencé à rechercher une correspondance dans la banque de données sur les protéines humaines.

L'équipe a découvert que la protéine SARS-CoV-2 ORF8 avait des similitudes de séquence avec FI, suggérant que les deux protéines pourraient avoir un facteur d'interaction commun dans les cellules hôtes, la protéine C3b. La protéine C3b est un composant de la voie alternative, ou PA, et de la forme activée de la protéine du complément du Facteur C3. Le marquage des agents pathogènes par C3b, également appelé opsonisation, les marque pour leur destruction par les cellules phagocytaires.

La protéine FI clive les liaisons peptidiques dans la protéine C3b et régule à la baisse les voies d'activation du complément pour éviter la destruction des cellules hôtes. FI se lie à C3b pour empêcher l'hyperactivation de l'AP en clivant C3b en peptides plus petits.

En utilisant une combinaison d'analyses d'amarrage des protéines in silico, de coimmunoprécipitations, d'AP C3-convertase et de dosages de cofacteurs, l'étude du laboratoire Ganguly montre que la protéine SARS-CoV-2 ORF8 se lie au complément C3/C3b, empêchant la liaison à d'autres cofacteurs nécessaires à l'activation et la régulation de la voie AP.

"Nous avons mis en évidence une fonction de clair de lune de la protéine ORF8 codant pour le SRAS-CoV-2", a déclaré Ganguly. "Cibler l'ORF8 pourrait être une stratégie pour aider notre système immunitaire à maîtriser l'infectiosité du virus."

Devenez membre pour recevoir l'édition imprimée mensuellement et l'édition numérique hebdomadairement.

Aswathy N. Rai est professeure adjointe de clinique et coordonnatrice de premier cycle au département de biochimie, de biologie moléculaire, d'entomologie et de phytopathologie de la Mississippi State University.

Entrez votre adresse e-mail et nous vous enverrons un e-mail hebdomadaire avec des articles récents, des interviews et plus encore.

Des chercheurs de Nanjing, en Chine, ont identifié les fonctions des protéines critiques et les voies de maturation des cellules germinales féminines.

Les mutations du COPI sont associées à de multiples maladies humaines, dont les cancers et les microcéphalies.

Les découvertes révélant un assemblage efficace de la machine de virulence pourraient conduire au développement de traitements pour les maladies causées par des agents pathogènes intestinaux.

La réunion de l'ASBMB sur le CoA et ses dérivés aura lieu dans le Wisconsin en août et comprendra des sessions sur le métabolisme, la diaphonie intracellulaire, la protéostase, l'autophagie et les avancées technologiques en spectrométrie de masse.

La découverte aidera à traiter la maladie de Menkes, d'autres troubles de carence en cuivre.

L'approbation par la FDA du premier traitement du microbiote fécal a été un moment décisif - et aussi un signal d'alarme.